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國家食品藥品監督管理總局發布2016年度藥品審評報告

 

2016年,在國家食品藥品監督管理總局(以下簡稱總局)的堅強領導下,藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)緊緊圍繞《國務院關於改革藥品醫療器械審評審批製度的意見》(國發〔2015〕44號)相關要求,不斷推進審評製度改革,堅持依法依規、科學規範審評,切實保護和促進公眾健康。

藥審中心通過加強審評項目管理、細化審評序列、強化時限管理,成立專項小組、增加審評人員、授權分級簽發,製修訂審評要點、規範技術要求,發揮省局掛職團隊力量等措施,不斷提高審評效率和質量。全年完成審評並呈送總局審批的注冊申請共12068件(以受理號計,下同),接收新報注冊申請3779件。化藥和疫苗臨床試驗申請、中藥民族藥各類注冊申請已基本實現按時限審評,完成了國發〔2015〕44號文件和總局確定的階段性目標。

一、藥品注冊申請審評完成情況

(一)審評總體完成情況

1.全年審評完成情況

2016年,藥審中心完成審評並呈送總局審批的注冊申請共12068件,另有943件注冊申請完成審評因申報資料缺陷等待申請人回複補充資料。全年完成審評的注冊申請數量較2015年提高了26%,排隊等待審評的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至近8200件(不含完成審評因申報資料缺陷等待申請人回複補充資料的注冊申請),基本消除了注冊積壓。2016年全年完成審評並呈送總局審批和排隊等待審評的注冊申請情況與前三年比較詳見圖1。

2016年審評完成的注冊申請中,化藥注冊申請為10060件,約占全部完成量的83%。2016年各類藥品注冊申請完成審評送局數量與前三年比較詳見圖2。

2.各類注冊申請審評完成情況

2016年,藥審中心完成新藥臨床試驗(IND)申請審評961件,驗證性臨床申請審評3275件,新藥上市申請(NDA)審評690件,仿製藥申請(ANDA)審評3655件。2016年完成審評的注冊申請類型主要為驗證性臨床申請、ANDA和補充申請,各類注冊申請完成審評送局數量與前三年比較詳見圖3。

 

3.優先審評品種審評完成情況

2016年藥審中心根據總局《關於解決藥品注冊申請積壓實行優先審評審批的意見》(食藥監藥化管〔2016〕19號,以下簡稱19號文),共將12批193件注冊申請納入優先審評程序(中藥注冊申請2件、化藥注冊申請169件、生物製品注冊申請22件),詳見圖4。其中具有明顯臨床價值的新藥注冊申請共85件,占44%。

 

注:

1.“專利到期”是指19號文優先審評審批範圍(一)中第4種情形,即“專利到期前3年的臨床試驗申請和專利到期前1年的藥品生產申請”;

2.“同步申報”是指19號文優先審評審批範圍(一)中第5種情形,即“申請人在美國、歐盟同步申請並獲準開展藥物臨床試驗的新藥臨床試驗申請;在中國境內用同一生產線生產並在美國、歐盟藥品審批機構同步申請上市且通過了其現場檢查的藥品注冊申請。”

截至2016年底,納入優先審評程序的注冊申請中已有57件完成審評,另有42件注冊申請完成審評因申報資料缺陷等待申請人回複補充資料,詳見圖5。

57件已完成審評的優先審評注冊申請中,有11件為建議批準上市(含原料藥注冊申請2件),詳見表1。

注:此表不含原料藥注冊申請。

(二)化藥注冊申請審評完成情況

1.總體情況

2016年,藥審中心完成審評並呈送總局審批的化藥注冊申請共10060件,另有729件化藥注冊申請完成審評因申報資料缺陷等待申請人回複補充資料。2016年完成審評的化藥注冊申請數量與前三年比較詳見圖6。

2016年完成審評的化藥各類注冊申請數量詳見表2。

注:

1. “等待補充資料”是指完成審評因申報資料缺陷等待申請人回複補充資料的注冊申請;

2. “撤回等”是指申請人主動申請撤回的注冊申請、非中心審評退回注冊司的注冊申請、送器械審評中心的藥械組合注冊申請和關聯製劑撤回的原料/輔料注冊申請等。

2016年,藥審中心完成審評的化藥IND申請、驗證性臨床試驗申請、NDA、補充申請和進口再注冊申請數量較2015年分別提高了37%、20%、81%、67%和49%。2016年完成審評送局的化藥各類注冊申請數量與前三年比較詳見圖7。

2.審評建議批準的情況

2016年,藥審中心完成審評建議批準並呈送總局審批的化藥各類注冊申請共計6705件,其中約87%的注冊申請經1輪審評通過,各輪審評通過情況詳見表3。

注:

1.“審評通過數”是指審評建議批準並呈送總局審批的注冊申請數量;

2.“各輪審評通過情況(%)”:注冊申請未進行過補充資料即為1輪完成審評,曆經一次補充資料即為2輪完成審評,曆經兩次及兩次以上補充資料即為3輪及以上完成審評。該比例為該輪審評通過的注冊申請數占該類注冊申請審評通過數的百分比。

2016年,藥審中心完成審評建議批準上市並呈送總局審批的化藥NDA共23件。

2016年,藥審中心完成審評建議批準臨床試驗的化藥IND申請455件,其中國產IND申請316件,國際多中心臨床試驗申請(含進口IND申請,下同)139件,治療領域分布詳見圖8。

完成審評送局建議批準的IND申請和NDA中,建議批準上市的化藥創新藥注冊申請2件(1個品種),建議批準臨床試驗的化藥創新藥注冊申請255件(91個品種,其中抗腫瘤藥物42個品種)。2016年完成審評送局建議批準臨床試驗的化藥創新藥注冊申請治療領域分布詳見圖9。

注:

1.化藥創新藥注冊申請是指按照《藥品注冊管理辦法》(原國家食品藥品監督管理局令28號)附件2的要求申報的化藥1.1類和1.2類的注冊申請及按照總局《關於發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》(2016年第51號)附件1要求申報的化藥1類的注冊申請;

2.由於存在同一品種申報多個適應症的情況,故上圖中各項治療領域的累計品種個數大於91個。

(三)中藥注冊申請審評完成情況

總體情況

2016年,藥審中心完成審評並呈送總局審批的中藥注冊申請共1362件,另有106件中藥注冊申請完成審評因申報資料缺陷等待申請人回複補充資料。2016年完成審評送局的中藥注冊申請數量與前三年比較詳見圖10。

2016年完成審評的中藥各類注冊申請數量詳見表4。

2016年,藥審中心完成審評的中藥IND申請和NDA數量較往年均有所提高,較2015年分別提高了161%和68%。2016年完成審評送局的中藥各類注冊申請數量與前三年比較詳見圖11。

注:上圖未計入中藥過渡期遺留品種。

2.審評建議批準的情況

2016年,藥審中心完成審評建議批準並呈送總局審批的中藥各類注冊申請共計230件,其中約38%的注冊申請經1輪審評通過,具體各輪審評通過情況詳見表5。

2016年,藥審中心完成審評建議批準臨床試驗並呈送總局審批的中藥IND申請84件,其中呼吸、心血管、消化和婦科疾病的IND申請較多,共占65%,具體治療領域分布詳見圖12。

(四)生物製品注冊申請審評完成情況

1.總體情況

2016年,藥審中心完成審評並呈送總局審批的生物製品注冊申請共646件,另有完成審評因申報資料缺陷等待申請人回複補充資料注冊申請108件。2016年完成審評送局的生物製品注冊申請數量與前三年比較詳見圖13。

2016年完成審評的生物製品各類注冊申請數量詳見表6。

注:“預防用IND”為預防用生物製品IND申請,“預防用NDA”為預防用生物製品NDA,“治療用IND”為治療用生物製品IND申請,“治療用NDA”為治療用生物製品NDA。

2016年,藥審中心完成審評送局的生物製品各類注冊申請數量與前三年比較詳見圖14。

2.審評建議批準的情況

2016年,藥審中心完成審評建議批準並呈送總局審批的生物製品各類注冊申請共計492件,其中約57%的注冊申請經1輪審評通過,具體各輪審評通過情況詳見表7。

2016年,藥審中心完成審評建議批準臨床試驗並呈送總局審批的生物製品IND申請共271件,其中預防用生物製品IND申請30件,治療用生物製品IND申請241件(治療用IND申請中抗腫瘤藥物注冊申請109件)。完成審評送局並建議批準臨床試驗的生物製品IND申請治療領域分布詳見圖15。

(五)審評發現的主要問題

2016年,各類注冊申請因研究項目設計和實施不能支持其申請藥品的安全性、有效性、質量可控性等情形導致審評結論為建議不批準的共計2139件;各類注冊申請因研究存在缺陷,第1輪審評結論為補充資料的共計1654件。對上述注冊申請不批準和補充資料的原因進行全麵分析,梳理了各類藥品注冊申請在研究和申報過程中存在的主要問題。

創新藥

IND前期的安全性研究不夠充分或研究數據可靠性不足,臨床方案中對受試者風險管控措施不足或整體設計欠完善;NDA臨床試驗規範性差,數據質量較差,臨床試驗結果可靠性不足。此外,NDA申報資料中生產工藝信息不夠詳細的問題也較為常見。

2.仿製藥

仿製藥藥學工藝、質量標準等研究存在較大缺陷,穩定性研究存在不足;前期研究不夠充分,與審評要求差距過大,導致申請人未能按期完成補充資料或在後期主動放棄補充資料。

3.進口藥

進口上市注冊的申報資料未提供國外上市的全部研究數據,關鍵信息缺失,資料翻譯錯誤較多,可讀性差;進口再注冊申請未按批件要求完成上市後研究。

二、藥品注冊申請受理情況

(一)總體受理情況

2016年,藥審中心全年接收新注冊申請3779件,較2015年下降了54%,且中藥、化藥和生物製品的注冊申請接收量均有所下降,其中化藥接收量下降幅度最大,降幅達57%。2016年注冊申請接收情況與前三年比較詳見圖16。

(二)化藥注冊申請受理情況

總體情況

2016年,藥審中心新接收化藥注冊申請3110件,其中ANDA和補充申請共占化藥注冊申請全年接收量的

63%,詳見圖17。

與前三年相比,2016年化藥各類注冊申請接收量整體呈下降趨勢,其中驗證性臨床試驗申請和ANDA受新注冊分類實施影響接收量下降幅度最大,較2015年分別下降了80%和69%,詳見圖18。

2.新分類受理情況

自總局《關於發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》(2016年第51號)發布並實施以來,2016年藥審中心共接收新分類化藥注冊申請268件(不含補充申請和進口再注冊申請),其中創新藥注冊申請(新1類)129件,改良型新藥注冊申請(新2類)24件,仿製藥注冊申請(新3類、新4類和新5.2類)69件,原研藥品進口注冊申請(新5.1類)46件,詳見圖19。

其中129件新1類化藥注冊申請共涉及52個品種(以活性成分計數,下同),分布在11個治療領域,其中抗腫瘤藥物20個品種,消化係統疾病藥物12個品種。

3.創新藥受理情況

2016年,藥審中心共接收化藥創新藥注冊申請(原1.1類、原1.2類和新1類,下同)240件,較2015年增長了18%,其中國產注冊申請212件(77個品種),進口注冊申請28件(13個品種),詳見圖20。

4.化藥臨床試驗申請適應症分布情況

2016年,藥審中心共接收化藥IND申請322件,其中國產IND申請233件,國際多中心臨床試驗申請89件。國產IND申請接收量較多的治療領域為抗腫瘤藥物、消化係統疾病藥物、抗感染藥物、皮膚及五官科藥物。國際多中心臨床試驗申請接收量較多的治療領域為抗腫瘤藥物、呼吸係統疾病及抗過敏藥物、循環係統疾病藥物、血液係統疾病藥物,具體治療領域分布詳見圖21。

(三)中藥注冊申請受理情況

2016年,藥審中心共接收中藥注冊申請259件,其中IND申請33件,補充申請196件,共占中藥全年接收量的88%,2016年中藥各類注冊申請接收情況詳見圖22。

與前三年相比,除進口再注冊申請外,2016年中藥各類注冊申請接收量整體呈下降趨勢,詳見圖23。

(四)生物製品注冊申請受理情況

2016年,藥審中心共接收生物製品注冊申請410件(含體外診斷試劑注冊申請2件),其中補充申請204件,治療用生物製品IND申請157件,共占生物製品全年接收量的88%,詳見圖24。

注:上圖未計入體外診斷試劑注冊申請。

2016年,生物製品各類注冊申請接收情況與前三年比較詳見圖25。

注:上圖未計入體外診斷試劑注冊申請。

(五)化學藥生物等效性試驗(BE)備案情況

自BE備案平台開通以來,2016年新申報化學仿製藥BE備案品種41個,仿製藥一致性評價BE備案品種16個。

三、重要治療領域品種情況

2016年,一批具有明顯臨床價值的創新藥、臨床急需藥、專利到期藥和我國首仿藥完成審評並建議批準上市

抗腫瘤藥物

1.瑞戈非尼片:為小分子酪氨酸激酶抑製劑,適用於治療既往接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療,以及既往接受過或不適合接受抗血管內皮生長因子受體、抗表皮生長因子受體類藥物治療(RAS

野生型)的轉移性結直腸癌患者;既往接受過甲磺酸伊馬替尼及蘋果酸舒尼尼治療的局部晚期的、無法手術切除的或轉移性的胃腸道間質瘤患者。該藥品為第一個用於治療晚期結直腸癌的小分子靶向藥。

2.培唑帕尼片:為血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑,適用於晚期腎細胞癌患者的一線治療和曾接受細胞因子治療的晚期腎細胞癌患者的治療。其改善患者無進展生存期的療效與同類產品蘋果酸舒尼替尼相

似,在一些可能影響生活質量的不良事件上的安全性特征更優。該藥品在我國批準上市將為晚期腎細胞癌患者帶來更多的治療選擇。

3.吉非替尼片:為靶向晚期非小細胞肺癌表皮生長因子受體的第一代小分子酪氨酸激酶抑製劑,與傳統化療相比療效和安全性均更好,適用於具有表皮生長因子受體敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者的一線治療。該藥品為我國首仿藥,可有效提高患者用藥的可及性(該藥品原料藥為我國首個“上市許可持有人製度試點品種”)。

抗感染藥物

4.蘋果酸奈諾沙星膠囊:為一種無氟喹諾酮類抗生素,適用於對奈諾沙星敏感的由肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌以及肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌所致的輕、中度成人(≥18歲)社區獲得性肺炎。該藥品上市可為臨床增加新的治療選擇。

5.富馬酸貝達喹啉片:為二芳基喹啉類抗分枝杆菌藥物,其作為聯合治療的一部分,適用於治療成人(≥18歲)耐多藥肺結核。該藥品為全球近30年來研發的新的抗結核藥物,可為我國應對結核病這一嚴重公共衛生難題提供新的治療選擇,有望改善耐多藥肺結核的治療效果,滿足耐多藥肺結核患者臨床治療需求,降低我國結核病疾病負擔。

6.富馬酸替諾福韋二吡呋酯片:為核苷酸逆轉錄酶抑製劑,適用於與其他抗逆轉錄病毒藥物聯用,治療成人1型人類免疫缺陷病毒(HIV-1)感染。該藥品是我國首仿的艾滋病一線治療藥物,可有效提高患者用藥的可及性,對解決我國重大公共衛生問題具有重要意義。

7.聚乙二醇幹擾素α2b注射液:為重組人幹擾素α2b與聚乙二醇結合形成的長效幹擾素,適用於治療慢性丙型肝炎成年患者(患者不能處於肝髒失代償期)。該藥品為我國自主研發的首個長效幹擾素,可有效提高患者用藥的可及性。

風濕性疾病及免疫藥物

8.托珠單抗注射液:為人源化單克隆抗體,通過與具有可溶性和膜結合性的白細胞介素-6受體結合,抑製信號傳導和基因激活,適用於治療全身型幼年特發性關節炎(sJIA),可顯著改善對非甾體類抗炎藥及全身性糖皮質激素治療反應不足的活動性sJIA患者的美國風濕學會評分並降低激素用量。該藥品本次增加適應症,主要用於兒科患者,為我國兒科患者提供了首個療效及安全性明確的治療藥物,解決了臨床長期無藥可用的問題。

內分泌係統藥物

9.貝那魯肽注射液:為胰高血糖素樣肽-1類似物,其氨基酸序列與人體內胰高血糖素樣肽-1相同,具有葡萄糖濃度依賴的促胰島素分泌作用,並且誘導β細胞分化,抑製胰高血糖素釋放、胃排空和攝食衝動,提高對胰島素受體的敏感性,適用於單用二甲雙胍療效不佳的成人2型糖尿病患者的血糖控製。該藥品為我國自主研發的首個胰高血糖素樣肽-1類藥物,將滿足我國2型糖尿病患者對此類藥品的可及性。

呼吸係統疾病及抗過敏藥物

10.金花清感顆粒:為新的中藥複方製劑,適用於流行性感冒。該藥品是北京市人民政府在2009年防治甲型H1N1流感期間,組織臨床醫學、藥學、公共衛生等多個學科專家開展的重大科技攻關項目成果。該藥品上市將發揮傳統中藥在突發衛生事件和重大公共衛生事件中的積極作用。

預防用生物製品(疫苗)

11. 13價肺炎球菌結合疫苗:為通過化學方法將肺炎球菌多糖與蛋白載體結合製備的多糖蛋白結合疫苗,將多糖的非T細胞依賴免疫轉變為T細胞依賴的免疫,適用於預防6周齡至15月齡嬰幼兒由13種肺炎球菌血清型引起的侵襲性疾病(包括菌血症性肺炎、腦膜炎、敗血症和菌血症等)。該藥品為我國首個上市的可用於嬰幼兒主動免疫的13價肺炎疫苗,較7價肺炎球菌結合疫苗有更高的血清型覆蓋率。

四、主要工作措施及進展情況

(一)加強審評製度建設

按照國發〔2015〕44號文件和總局要求,積極推動審評製度建設,初步建立了以臨床療效為核心,規範指導在前、溝通交流在中、審評決策在後的審評管理模式。

一是項目管理人製度進展順利。建立了近20人的項目管理人隊伍,對內管理項目,製定工作計劃,協調審評任務,服務於適應症審評團隊;對外聯係和服務申請人,組織申請人與審評人員溝通交流會議等,提高審評業務管理的專業性,使審評人員專心於技術審評,避免審評人員與申請人的私下接觸,建立起廉政的“防火牆”。

二是適應症團隊審評製度初步形成。以腫瘤適應症團隊為試點,以臨床療效為核心,臨床、藥學、藥理毒理、統計等多專業審評人員與項目管理人員共同組成審評團隊,實現了多專業審評、綜合評價與集體決策。切實加強各審評專業間的溝通銜接,強化專業學科建設,明確主審人和審評員權責,依據風險大小授權不同層級人員簽發,提高審評的科學性和規範性。

三是溝通交流製度初見成效。按照《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法(試行)》的要求,為促進藥品創新、服務申請人,已組織安排針對創新藥研發的溝通交流會122次。在創新藥物研發的關鍵環節與申請人開展溝通交流,暢通申請人與審評人員溝通交流渠道,共同研究解決研發中的疑難問題與技術指南沒有涵蓋的問題,為創新藥物、臨床急需藥物等的研發與評價提供支持與服務。

四是建立專家谘詢委員會與技術爭議解決製度。在學習借鑒美國食品藥品監督管理局(FDA)經驗的基礎上,立足自身、創新製度,探索建立藥品技術審評中的重大爭議、重大疑難及特殊技術問題的解決機製,明確專家公開論證解決爭議的方法。《藥品注冊審評專家谘詢委員會管理辦法》已經總局局務會審議通過。

五是審評信息公開製度穩步實施。在官網設立專欄公開技術指南、申報受理、審評過程和審評結果等信息,提高藥品審評工作透明度,幫助申請人了解注冊申報情況,把握最新的行業研發動態,引導社會理性投資與研發,避免低水平研究、重複申報。已公開12個新藥的審評報告,起草了《藥品技術審評信息公開管理辦法》並公開征求了意見,將按總局要求進行修改後對社會發布。

六是優先審評製度持續推進。為鼓勵創新,加快具有臨床價值和臨床急需藥品的研發上市,對創新藥、兒童用藥、臨床急需藥、專利到期藥和“首仿”等實行了優先審評,製定各類優先審評品種的遴選原則和具體工作程序,依程序先後發布12批優先審評目錄,對193件注冊申請進行了優先審評。

(二)夯實審評基礎工作

一是加強審評技術指南與標準體係建設。完成10餘個指導原則的製修訂工作;為推動審評標準與指導原則體係建設工作,研究探索委托外部參與研究製定指導原則的工作模式,2016年共組織完成翻譯140多個國際技術指導原則,積極開展國外監管機構指導原則相關的研究工作。

二是加強審評質量管理體係建設。疫苗技術審評質量管理體係於2016年12月21日順利通過方圓標誌認證集團監督審核,獲得ISO9001:2015新版證書;製定了《藥審中心審評質量管理體係建設方案》,全麵啟動了三年審評質量管理體係建設工作,加強審評全過程的質量管理。

三是加強審評信息化管理體係建設。開發構建優先審評程序子係統,升級化學藥BE試驗備案信息平台為化學仿製藥生物等效性與臨床試驗備案平台,增加了仿製藥一致性評價試驗備案平台。在官網增加申請人優先審評申請、任務公示模塊,以及化藥注冊分類改革意見反饋等內容,強化信息技術支持,落實網絡安全保障。

(三)深化人事製度改革

設立首席科學家崗位,引進FDA資深審評專家何如意博士擔任首席科學家;加快推進招聘工作,人員規模達到近600人;創新人員培訓模式,增加生產現場實訓內容;製定藥審中心《臨床兼職審評員管理辦法》等製度;積極探索項目聘用等靈活用人方式;進一步擴大藥審中心在技術審評方麵與社會的合作,與西苑醫院、北京醫院、清華大學醫學院簽署合作協議。

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